Lo studio internazionale PEGASUS ha valutato l’uso del DNA tumorale circolante per adattare la terapia dopo l’intervento. Le analisi molecolari sul tessuto tumorale coordinate dai ricercatori dell’Istituto Nazionale Oncologico Candiolo aggiungono informazioni sulla biologia dei tumori e sul rischio di recidiva

Torino, martedì 22 settembre 2026 – Dopo la chirurgia per un tumore del colon, identificare i pazienti che presentano ancora una malattia residua è una delle principali sfide, per capire chi rischia davvero una ricaduta e chi invece può evitare la chemioterapia e i suoi pesanti effetti collaterali. Per questo scopo lo studio internazionale di fase II PEGASUS, pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Cancer, ha valutato una strategia basata sulla biopsia liquida, cioè sulla ricerca nel sangue del DNA tumorale circolante (ctDNA), per modulare le cure dopo l’intervento. La ricerca, promossa da IFOM, l’Istituto Fondazione di Oncologia Molecolare di AIRC e sostenuta principalmente da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, segna un punto di svolta per la medicina di precisione post-operatoria, dimostrando che biopsia liquida sul sangue, combinata con l’analisi molecolare del tumore sviluppata dai ricercatori dell’Istituto Nazionale Oncologico Candiolo (INOC), consente di intercettare i casi a rischio. All’interno di questo lavoro multidisciplinare, Enzo Medico e Claudio Isella, ricercatori dell’Istituto Nazionale Oncologico Candiolo (INOC), hanno coordinato la profilazione trascrittomica dei campioni tumorali, assegnandoli ai principali Consensus Molecular Subtypes (CMS) del carcinoma colorettale.

“L’analisi ha svelato che i tumori del sottotipo denominato CMS4 presentano un’aggressività biologica intrinseca elevata, in grado di portare a una ricaduta anche in quei pazienti che presentavano un test del sangue apparentemente rassicurante e negativo per il DNA tumorale circolante – spiega Enzo Medico, professore all’Università degli Studi di Torino e ricercatore dell’Istituto di Candiolo (INOC) -. Il tumore del colon, anche quando viene completamente rimosso chirurgicamente, può lasciare nell’organismo quantità microscopiche di malattia non rilevabili con gli esami radiologici tradizionali. Per questo motivo, nei pazienti con tumori in stadio II ad alto rischio o in stadio III viene normalmente somministrata una chemioterapia adiuvante. Il problema è che non tutti i pazienti ne hanno realmente bisogno: alcuni vengono esposti inutilmente agli effetti collaterali della terapia, mentre in altri la chemioterapia standard non è sufficiente a prevenire una recidiva”.  Lo studio PEGASUS ha provato a risolvere questo dilemma valutando la biopsia liquida dopo l’intervento chirurgico per individuare il DNA tumorale circolante (ctDNA), possibile spia di malattia residua molecolare non visibile con la TAC. Circa un quarto dei pazienti arruolati, pari al 26%, presentava ctDNA nel sangue dopo l’operazione e mostrava un rischio di recidiva nettamente superiore, con una sopravvivenza libera da malattia a tre anni del 58% rispetto all’83% riscontrato nei pazienti con test del sangue negativo. “Sulla base di queste risposte nel sangue, lo studio ha modulato l’intensità delle cure – riferisce Medico -: i pazienti positivi al ctDNA sono stati trattati con una chemioterapia con CAPOX, intensificata a FOLFIRI qualora il tracciante rimanesse presente, mentre ai pazienti negativi è stata somministrata una terapia più leggera a base di sola capecitabina. Questo approccio ha garantito la stessa efficacia protettiva dei protocolli convenzionali, ma riducendo drasticamente la neurotossicità, uno dei disturbi più invalidanti legati all’impiego dell’oxaliplatino”. 

Tuttavia, lo studio non ha raggiunto il suo obiettivo statistico primario, poiché tra i pazienti risultati negativi al ctDNA per due controlli consecutivi il tasso di assenza di recidiva a due anni è stato dell’88%, molto alto ma inferiore alla soglia di sicurezza fissata a priori al 92%. “Questo scarto dimostra che la sola negatività del test del sangue non offre la totale sicurezza di non sviluppare una ricaduta – precisa Medico -. È proprio qui che l’approccio integrato validato a Candiolo ha dimostrato tutta la sua forza scientifica. La ricerca dell’INOC ha evidenziato come il sottotipo molecolare CMS4, caratterizzato da una spiccata componente stromale e da specifiche interazioni tra cellule tumorali e microambiente, fosse nettamente più frequente tra chi andava incontro a progressione della malattia, anche in presenza di un test del sangue negativo dopo la chirurgia”. L’analisi statistica ha confermato che la ricerca del ctDNA nel sangue e la profilazione trascrittomica CMS4 sul tessuto forniscono informazioni prognostiche indipendenti e complementari.  “La biopsia liquida e l’analisi molecolare del tumore sembrano fornire informazioni complementari – spiega Medico -. Il ctDNA permette di rilevare nel sangue la presenza di malattia residua, mentre la profilazione trascrittomica permette di riconoscere tumori che, per le loro caratteristiche biologiche intrinseche, hanno una maggiore propensione alla recidiva”.  L’analisi statistica ha infatti dimostrato che il sottotipo CMS4 individua i pazienti ad alto rischio sia all’interno del gruppo con ctDNA positivo sia, soprattutto, tra quanti sembravano al sicuro perché negativi alla biopsia liquida.

“Il messaggio finale di PEGASUS traccia quindi la rotta per le terapie del futuro – afferma Anna Sapino, Direttore Scientifico INOC – : se il test del sangue aiuta a calibrare l’intensità della chemioterapia evitando tossicità inutili, i risultati delle analisi molecolari dei ricercatori dell’INOC dimostrano che solo combinando il monitoraggio ematico con la mappa biologica del tessuto tumorale sarà possibile prevedere con precisione il rischio e somministrare a ogni paziente esclusivamente la cura di cui ha davvero bisogno”.