A CURA DI

Dott.ssa

Chiara Lazzari

Oncologa, Ricerca Clinica e Innovazione, Day Hospital oncologico

Il tumore al polmone non a piccole cellule è tra le neoplasie più diffuse: oggi circa il 30% dei pazienti si presenta, alla diagnosi, con una malattia ancora operabile chirurgicamente. Talvolta, in questi casi, all’operazione può essere associata una terapia perioperatoria, l’insieme dei farmaci somministrati prima e/o dopo l’intervento per ridurre il rischio di recidiva e aumentare le probabilità di guarigione. In questo articolo rispondiamo alle domande più frequenti su questo trattamento.

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Cosa si intende per “terapia perioperatoria” nel tumore al polmone?

Per ridurre il rischio di recidiva e aumentare le probabilità di guarigione, l’intervento chirurgico viene spesso associato a una terapia farmacologica: la “terapia perioperatoria”, resa possibile da nuove combinazioni di chemioterapia e immunoterapia. Si definisce infatti con questo termine l’insieme dei trattamenti farmacologici somministrati prima e dopo la chirurgia.

Si compone di due fasi:

• la terapia neoadiuvante, cioè quella utilizzata prima del trattamento chirurgico;
• la terapia adiuvante, cioè somministrata dopo il trattamento chirurgico.

In base al tipo di tumore, allo stadio, alle caratteristiche genetiche del tumore e alle condizioni del paziente, si può scegliere di utilizzare esclusivamente il trattamento neoadiuvante o quello adiuvante o entrambi. La strategia terapeutica per un paziente con tumore polmonare non a piccole cellule in stadio localizzato o localmente avanzato viene definita dal team multidisciplinare, composto dall’oncologo, il chirurgo toracico, lo pneumologo, il radioterapista, il radiologo e l’anatomopatologo.

Perché oggi l’intervento chirurgico non è più sempre il primo passo?

Oggi, grazie alla medicina di precisione, prima di decidere come curare un paziente con tumore al polmone non a piccole cellule si analizzano anche le caratteristiche molecolari del tumore. Negli ultimi anni ne sono state scoperte sempre di più, e questo ha reso le scelte di cura più articolate.

Per i pazienti con malattia localizzata o localmente avanzata, è utile sapere se sono presenti queste alterazioni genetiche e conoscere il livello di una proteina chiamata PD-L1. Queste informazioni aiutano i medici a capire meglio il tipo di tumore, la prognosi e se l’immunoterapia possa essere più efficace nella strategia di cura prima e dopo l’intervento.

In Italia, le terapie a bersaglio molecolare non sono ancora autorizzate per essere usate prima dell’intervento chirurgico. Tuttavia, conoscere la caratterizzazione molecolare del tumore è importante, per due motivi:

• se il tumore presenta una mutazione del gene EGFR o un’alterazione del gene ALK, l’immunoterapia non è efficace. Non ci sono ancora dati chiari per le altre mutazioni meno comuni (HER2, MET, RET, ROS1).
• dopo l’intervento sono disponibili terapie mirate specifiche. Se il paziente ha una mutazione  comune del gene EGFR o un’alterazione del gene ALK, dopo l’operazione può accedere a farmaci mirati già approvati in Italia: osimertinib (per 3 anni) in caso di mutazione EGFR, oppure alectinib (per 2 anni) in caso di traslocazione del gene  ALK.

Per questo motivo, conoscere le caratteristiche genetiche della malattia prima dell’intervento chirurgico è necessario  per scegliere la cura più adatta.

Si tratta di decisioni complesse, che richiedono il confronto tra più specialisti in centri con esperienza specifica in questo tipo di tumore. Rivolgersi a centri di riferimento, soprattutto laddove siano disponibili studi clinici, garantisce l’applicazione di cure più mirate e innovative.

Qual è l’obiettivo di questi trattamenti prima e dopo l’operazione?

Gli obiettivi della terapia neoadiuvante, o preoperatoria, sono:

• ridurre le dimensioni del tumore, per rendere l’intervento chirurgico meno invasivo;
• agire subito su eventuali cellule tumorali che si sono già spostate in altre parti del corpo in piccolissima quantità (le “micrometastasi”), non ancora visibili con gli esami;
• ottenere una risposta patologica maggiore o completa, che correla con un aumento della sopravvivenza;
• aumentare le probabilità che l’intervento chirurgico rimuova tutto il tumore;
• evitare un intervento chirurgico inutile nei casi in cui il tumore sia molto aggressivo, non risponda ai farmaci e si diffonda rapidamente.

Il termine “risposta patologica” indica quanto la terapia fatta prima dell’operazione abbia funzionato davvero. Non viene valutata con una TAC o una risonanza, ma analizzando al microscopio il tessuto asportato dal chirurgo durante l’intervento: il patologo esamina il campione e verifica quante cellule tumorali siano ancora vitali e quante siano state invece distrutte dal trattamento.

In base a quanto riscontrato, si distinguono diverse situazioni:

• risposta patologica completa: non si riscontrano più cellule tumorali vitali nel tessuto asportato. È il risultato migliore possibile e si associa generalmente a una prognosi più favorevole;
• risposta patologica maggiore o parziale: la maggior parte del tumore è stata distrutta, ma persiste una piccola quota di cellule tumorali vitali;
• nessuna risposta significativa: il tumore è rimasto sostanzialmente invariato nonostante il trattamento.

L’obiettivo della terapia postoperatoria, o adiuvante, è invece quello di eliminare eventuali micrometastasi persistenti dopo il trattamento chirurgico. Con l’introduzione dei trattamenti perioperatori a base di chemioterapia e immunoterapia, è sempre più frequente proporre ai pazienti la terapia preoperatoria piuttosto che la sola terapia postoperatoria, per i maggiori benefici che ne derivano.

Fanno eccezione alcuni gruppi di pazienti, come quelli con le mutazioni più comuni del gene EGFR o con alterazione del gene ALK: per loro i farmaci mirati sono al momento autorizzati solo dopo l’operazione. In questi casi, anche perché l’immunoterapia funziona poco, si preferisce utilizzare il trattamento farmacologico postoperatorio.

Da quanto tempo si usano queste terapie?

Le terapie perioperatoria e neoadiuvante sono state approvate da AIFA e, quindi, sono state rese disponibili per i pazienti molto recentemente. L’approvazione da parte di AIFA è avvenuta dopo il completamento e l’analisi dei risultati di tre studi clinici di fase 3, che hanno testato l’efficacia e la sicurezza di questo approccio.

Oggi in Italia sono disponibili tre combinazioni di farmaci:

• chemioterapia a base di platino in associazione a pembrolizumab, prima e dopo l’operazione, utilizzabile a partire dal 4 marzo 2025;
• chemioterapia a base di platino in associazione a nivolumab, solo prima dell’operazione, utilizzabile a partire dal 25 marzo 2025;
• chemioterapia a base di platino in associazione a durvalumab, prima e dopo l’operazione, utilizzabile dal 29 giugno 2026.

Non ci sono studi di confronto delle tre combinazioni e sono tutte ugualmente efficaci con un profilo di tollerabilità sovrapponibile.

Qual è il vantaggio dell’immunoterapia rispetto alla sola chemioterapia?

Il sistema immunitario utilizza, nei confronti delle cellule tumorali, gli stessi meccanismi impiegati per difenderci dalle infezioni. Con il tempo, le cellule tumorali accumulano dei “difetti” genetici che le rendono riconoscibili dal sistema immunitario. Quando le riconosce, il sistema immunitario le attacca e le distrugge.

Per evitare che un’attivazione prolungata nel tempo del sistema immunitario danneggi i tessuti sani, il corpo sfrutta dei meccanismi che modulano e spengono la risposta immunitaria. Tra questi, il checkpoint PD-1/PD-L1, che blocca il sistema immunitario e che viene sfruttato dalle cellule tumorali per sfuggirvi.

Farmaci come pembrolizumab, nivolumab e durvalumab inibiscono questo meccanismo, ripristinando l’attività antitumorale delle cellule del sistema immunitario. Quando utilizzati in associazione alla chemioterapia, come avviene nelle terapie neoadiuvante e perioperatoria, la loro efficacia aumenta. Chemioterapia e immunoterapia si potenziano a vicenda: la chemioterapia favorisce l’eliminazione di quelle cellule e di quei meccanismi che potrebbero inibire il sistema immunitario, mentre i farmaci immunoterapici lo stimolano.

I risultati dei tre studi di fase 3, che hanno confrontato la chemioterapia in associazione all’immunoterapia rispetto alla sola chemioterapia, hanno dimostrato il netto vantaggio dell’aggiunta dell’immunoterapia: meno rischio che il tumore torni, più casi di forte riduzione o scomparsa del tumore, e sopravvivenza più lunga.

Per dare un’idea concreta:

• la sola chemioterapia aumenta le probabilità di sopravvivenza di circa il 5%;
• la chemioterapia insieme all’immunoterapia le aumenta di circa il 30%;
• la scomparsa completa del tumore (risposta patologica completa) si osserva in circa il 25% dei casi con chemio-immunoterapia, contro meno del 5% con la sola chemioterapia.

Un altro vantaggio di introdurre l’immunoterapia nei trattamenti perioperatorio e neoadiuvante è quello di sfruttare la memoria immunologica. In altre parole, le cellule del sistema immunitario hanno imparato a riconoscere le cellule tumorali e ne mantengono memoria nel tempo. In questo modo continuano a sorvegliare per impedire eventuali recidive.

Chi può accedere alla terapia perioperatoria e come viene monitorato il paziente?

Possono accedere a questa terapia i pazienti con tumore al polmone non a piccole cellule (sia del tipo squamoso che non squamoso), in stadio II o III, senza altre malattie che impediscano di usare la chemioterapia a base di platino e l’immunoterapia.

La quantità di proteina PD-L1 presente sul tumore non determina se un paziente può accedere o meno a questa cura: possono farla anche i pazienti in cui il PD-L1 è assente.

Non possono accedere a questa terapia i pazienti con mutazione del gene EGFR o alterazione del gene ALK, perché in questi casi l’immunoterapia non funziona bene. Al momento non ci sono prove chiare sull’efficacia in chi ha alterazioni dei geni ROS1, RET, NTRK, HER2 o MET.

Come si svolge il percorso di cura e quali sono gli effetti collaterali?

Il percorso si sviluppa in fasi ben definite, coordinate dal team multidisciplinare fin dall’inizio.

Prima dell’intervento (fase neoadiuvante)

Il trattamento prevede generalmente 3-4 cicli di chemioterapia in associazione all’immunoterapia, somministrati per via endovenosa ogni 3 settimane. Ogni ciclo richiede l’accesso in day hospital per qualche ora.

Durante questa fase, l’oncologo effettua controlli periodici attraverso esami del sangue. A metà e al termine del percorso neoadiuvante, i pazienti sono sottoposti a una TAC encefalo torace addome con mezzo di contrasto e a una PET per verificare come il tumore sta rispondendo alla terapia.

L’intervento chirurgico

Al termine dei cicli neoadiuvanti, generalmente dopo alcune settimane necessarie per il recupero dagli effetti della terapia, si procede con l’intervento chirurgico. Il tessuto asportato viene analizzato dal patologo per valutare la risposta patologica.

Dopo l’intervento (fase adiuvante)

In alcuni casi (in base alla tollerabilità dei cicli di terapia neoadiuvante e alla risposta patologica), dopo un periodo di recupero post-chirurgico, si può proseguire l’immunoterapia da sola per circa un anno, con somministrazioni ogni 3-4 settimane.

Durata indicativa complessiva

L’intero percorso, dalla prima somministrazione alla fine della terapia adiuvante, può durare indicativamente dai 12 ai 15 mesi, a seconda del protocollo specifico e della risposta individuale.

Effetti collaterali

I più comuni della chemioterapia includono:

• stanchezza;
• nausea, generalmente ben controllata con farmaci preventivi;
• riduzione dei globuli bianchi, con conseguente aumento transitorio del rischio di infezioni;
• alterazioni dell’appetito.

Gli effetti collaterali dell’immunoterapia sono di natura diversa. L’immunoterapia stimola il sistema immunitario, che può quindi attivarsi anche contro tessuti sani. Questi effetti, detti “immuno-correlati”, possono coinvolgere diversi organi:

• pelle (eruzioni cutanee, prurito);
• intestino (diarrea, coliti);
• tiroide (alterazioni della funzione tiroidea);
• polmone (infiammazione, detta polmonite immuno-relata);
• fegato (alterazione degli enzimi epatici).

Nella maggior parte dei casi questi effetti sono lievi o moderati, ma è fondamentale riconoscerli precocemente.

Al termine del percorso

Una volta completata la terapia adiuvante, inizia la fase di follow-up, che prevede controlli periodici programmati nel tempo, generalmente con cadenza trimestrale o semestrale nei primi anni, per poi diradarsi progressivamente. Questi controlli comprendono:

• visite oncologiche di controllo;
• esami del sangue;
• TAC o PET di controllo a intervalli regolari.

L’obiettivo del follow-up è duplice: identificare precocemente un’eventuale recidiva e monitorare nel tempo la risoluzione di eventuali effetti collaterali residui della terapia.

È in corso di studio il ruolo della biopsia liquida come strumento emergente per individuare la malattia minima residua. Attraverso un prelievo di sangue, infatti, è possibile identificare il DNA tumorale circolante. Attualmente non rappresenta ancora lo standard, ma in futuro potrà essere utile, dopo la terapia neoadiuvante e la chirurgia, per identificare la persistenza di malattia residua e riconoscere quindi i pazienti che possono beneficiare di un trattamento postoperatorio, oppure per individuare le recidive in modo poco invasivo, anche più precocemente rispetto a quanto sono in grado di fare oggi esami strumentali come TAC e PET.